A menopausa é um processo natural, mas a queda abrupta do estrogênio desencadeia uma série de desregulações metabólicas que afetam qualidade de vida e aumentam riscos cardiovasculares. A terapia de reposição hormonal convencional, embora eficaz para aliviar sintomas, carrega preocupações relacionadas à estimulação de tecidos sensíveis, como útero e mamas. Um estudo da Universidade de São Paulo (USP) acaba de apresentar uma abordagem que promete reequilibrar o metabolismo sem acionar esses gatilhos indesejados.
Ativação seletiva do receptor de estrogênio beta (ERβ): uma alternativa para a reposição hormonal na menopausa
Pesquisadores do Instituto de Química (IQ-USP) demonstraram que, em vez de repor o estrogênio de forma ampla, é possível ativar apenas um subtipo específico de receptor — o ERβ. Esse receptor está presente em tecidos metabólicos, como fígado e tecido adiposo, mas não estimula o crescimento de células no útero, mama ou endométrio. A estratégia foi testada em ratas com ovários removidos, modelo que simula a menopausa. A droga experimental utilizada age exclusivamente no ERβ, sem afetar os outros receptores (ERα).
Como funciona a reprogramação metabólica
Com a queda do estrogênio, o metabolismo lipídico se desorganiza: o fígado acumula mais gordura, o colesterol LDL (o “ruim”) aumenta no sangue e a oxidação de ácidos graxos fica prejudicada. A ativação do ERβ reverte esse quadro. “A droga faz com que os hepatócitos oxidem completamente os ácidos graxos, convertendo gordura diretamente em CO₂, o que melhora significativamente o perfil lipídico”, explica Alicia Kowaltowski, coordenadora da pesquisa. Esse processo de oxidação total é incomum no fígado, que normalmente realiza oxidação parcial gerando corpos cetônicos.
O resultado prático é a normalização da glicemia de jejum, a redução do tamanho das células de gordura (adipócitos) e a recuperação da morfologia das ilhotas pancreáticas — responsáveis pela produção de insulina. Os níveis de colesterol total, triglicerídeos e ácidos graxos livres também voltaram a patamares saudáveis. Tudo isso sem qualquer alteração no tecido uterino, indicando ausência de estímulo proliferativo.
Por que essa abordagem é mais segura para mulheres com predisposição a tumores?
A reposição hormonal tradicional utiliza estrogênio que se liga indistintamente a todos os receptores (ERα e ERβ). O receptor ERα está fortemente expresso no útero, mama e endométrio. Se houver células tumorais latentes nesses tecidos, o hormônio pode acelerar sua multiplicação. Ao focar exclusivamente no ERβ, a nova estratégia evita esse gatilho. “Não é a reposição que causa o câncer, mas ela pode alimentar células pré-existentes”, esclarece Débora Santos Rocha, pós-doutoranda do IQ-USP e primeira autora do artigo.
Em termos práticos, a ativação isolada do ERβ oferece os benefícios metabólicos da reposição — controle de peso visceral, sensibilidade à insulina, perfil lipídico melhorado — sem os riscos associados à estimulação de tecidos reprodutivos. Isso torna a abordagem particularmente relevante para mulheres com histórico ou predisposição genética a neoplasias hormônio-sensíveis.
O papel central do fígado na regulação lipídica
O estudo focou no fígado porque esse órgão sofre grandes alterações na transição para a menopausa. Na ausência de estrogênio, o metabolismo hepático passa a acumular gordura de forma descontrolada, elevando o LDL e alterando diversas espécies lipídicas. Com a droga ativando o ERβ, os hepátocitos passam a oxidar os ácidos graxos de forma completa. “Isso remolda o metabolismo lipídio do figado e torna todos os lipidios circulantes mais saudáveis”, detalha Rocha.
Próximos passos: modelo gradual mais próximo da realidade humana
A pesquisa atual usou remoção abrupta dos ovários das ratas, mas a equipe já iniciou um novo projeto finaciado pela FAPESP que emplega um modelo de declínio gradual da reserva ovariàna, simulando a perimenopausa. “Queiremos entender a dinâmica das mudanças hormonais durante a transição e identifcar novos alvos terapeuticos que posam servir como alternativas à reposição hormonal clásica”, afirma Rocha.
Os resultados publicados na revista Comprehensive Physiology (disponíveis em: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cph4.70228) abrem caminho para terapiás mais persolizadas. “A menopausa é uma fáse com grande variabilide de sintomas. Se pudermos modlar vias específicas, criamos opções de tratamentos mais direcionadas. Talves essa abordagem não seja a ideal para uma mulher, mas pode ser decisiva para outra”, conclui Kowaltowski.
Enquanto a reposição hormonal convencional ainda é padrão ouro para muitas mulheres, a ativação seletiva do receptor beta do estrogênio aponta para um futuro onde o equilíbrio metabólico na pós-menopausa pode ser alcançado sem comprometer a saúde reprodutiva. A ciência brasileira, mais uma vez, demonstra como a compreensão dos mecanismos moleculars pode gerar soluções mais seguras e eficazes.
