MIT（マサチューセッツ工科大学）生物学部の研究チームが、タンパク質設計の分野において、従来の常識を覆す可能性を秘めた新しい機械学習フレームワーク「PottsMPNN」を開発した。このモデルは、自然界に存在するアミノ酸配列に依存することなく、構造的に実現可能な全く新しいタンパク質を設計することを可能にする。その研究成果は、米国科学アカデミー紀要（PNAS）に掲載された。
タンパク質の機能はその立体構造によって決定され、構造はアミノ酸の配列によって決まる。これまで、特定の構造をとるタンパク質を設計する際、多くの手法は「まず構造ありき」で、その構造をとり得る配列を機械学習で生成するという二段階のプロセスを採用してきた。しかし、自然界では、多くの異なるアミノ酸配列が同じ構造に折りたたまれることが知られている。また、一つの配列が、タンパク質の柔軟性や機能的なトリガーに応じて異なる構造をとる可能性もある。このため、AIを用いて新たなタンパク質を設計する際の核心的な課題は、進化が選択した「天然の配列」を単に再現することではなく、同じ構造をとり得る多様な配列の可能性をAIに理解させることにあった。
「長年にわたり、この分野では、モデルが進化が偶然選択したタンパク質配列を再現できるかどうかで成功を測ってきました。私たちの研究は、これがタンパク質設計にとって最良の指標ではないことを示しています」と、論文の上級著者であり、MIT生物学部長のエイミー・E・キーティング教授は指摘する。
PottsMPNNとは何か？——従来モデルを超える新たなフレームワーク
PottsMPNNは、タンパク質の構造と安定性を支配する物理原理を組み込んだ新しい機械学習フレームワークである。このモデルは、遺伝子配列の共進化を解析する「Pottsモデル」の手法を応用し、アミノ酸間の物理的相互作用を正確にモデル化する。これにより、タンパク質の安定性に対する変異の影響を予測する能力が大幅に向上した。言い換えれば、このモデルは、各アミノ酸の同一性とタンパク質の安定性との関係、すなわち「配列-エネルギーランドスケープ」をより深く理解しているのである。
このフレームワークをタンパク質設計のパイプラインに追加することで、研究者は、自然界のどのタンパク質にも似ていない配列を持つ、構造的に実現可能なタンパク質を設計できるようになる。論文の第一著者である大学院生のフォスター・バーンバウム氏は、「まったく新しい、設計された構造を考える場合、比較対象となる天然の配列は存在しません。私たちが実際に重視すべきなのは、生成された配列が目的の構造に折りたたまれる可能性、モデルが配列-エネルギーランドスケープをどれだけ理解しているか、そしてタンパク質の安定性に対する変異の影響をどれだけ予測できるか、ということです」と強調する。
「ノイズ」と「ペアワイズ分布」——PottsMPNNを支える二つの革新的技術
PottsMPNNの優位性は、その学習プロセスに存在する。バーンバウム氏はまず、研究コミュニティで「ノイズ」と呼ばれる、タンパク質構造にバリエーションを加える戦略的応用に着目した。ノイズを加えることで、モデルが天然配列を過度に模倣する傾向が減少し、より多様な構造に対応できるようになる。これは、2022年にリリースされた現在最も広く使われているモデル「ProteinMPNN」が、なぜこれほどまでに有用でありながら、長年にわたって凌駕されなかったのかを理解する鍵でもあった。
さらに、PottsMPNNは「ペアワイズ分布」を用いてアミノ酸間の相互作用を捉える。タンパク質内の2つの位置における、全20種類のアミノ酸の可能性の間の物理的相互作用を考慮できることが、他の手法と比較してPottsMPNNが配列-エネルギーランドスケープをより正確にモデル化できる主要な理由である。
最後に、バーンバウム氏は、進化的に関連する配列のセットを訓練データに導入した。これにより、異なる配列が同じ折り畳み構造をとり得ることをモデルに教え込んだ。同氏は、天然配列からの脱却を目指す中で、進化情報を取り入れることは、ある意味では依然としてそれらに依存していることを認めつつも、PottsMPNNは、天然配列への依存度が低くなるにつれて、新規タンパク質を含む構造的互換性とエネルギー予測が向上することを実証したと述べている。
AI時代のタンパク質設計——その可能性と未来
「望み通りのタンパク質を自由に設計できるようになれば、生物学の領域で、文字通り恐ろしいほどのエンジニアリングが可能になります」とバーンバウム氏は述べ、その可能性の大きさと同時に、慎重な姿勢の必要性を示唆する。同氏は、モデルが特定のタスクにさらに改良され、例えば特定の変異の結果や影響をより正確に予測できるようになることを期待している。
キーティング教授は、「私たちの手法は、多様な応用のために、自然界には存在しない有用なタンパク質を設計する方向へと分野を前進させると同時に、将来の進歩のための強固な基盤を提供します」と、今回の研究の意義を総括している。
PottsMPNNの登場は、AIが単に「データを再現する」ツールから、「物理法則を理解し、創造する」ツールへと進化しつつあることを示す好例と言える。タンパク質設計の分野は、まさに新たな時代を迎えようとしている。
